Как просыпаются раковые клетки?

Раковая опухоль — сборище разнообразных клеток-монстров, но самые страшные из них — спящие клетки, невидимые для химиотерапии: они восстанавливают опухоль после того, как опасность миновала.

В Science вышла статья, авторы которой, обкуривая мышей табачным дымом, выяснили, как «просыпаются» такие клетки. «Чердак» разбирается, какие монстры водятся в раковых опухолях, и что произошло в организме грызунов-курильщиков.
Опухоль — это попытка анархического переворота в многоклеточном государстве. Каждый из бунтарей — раковых клеток — при этом пытается отхватить максимальное количество ресурсов у организма. Делиться с соседями, выдерживать иерархию или блюсти интересы опухоли в планы повстанцев не входит. Поэтому опухоль представляет собой эволюционную систему в миниатюре: в ней выживают только те клетки, которые оказываются успешнее прочих в своей агрессии, то есть «злее» по отношению к организму.
Из этого есть два важных следствия. Первое: когда мы смотрим на уже сформировавшуюся опухоль, нам кажется, что клетки будто бы специально научились атаковать именно этот организм. Это — результат сурового естественного отбора. За ними стоят сотни куда более фантастических, но нежизнеспособных вариантов. Второе: нет универсального способа захватить ресурсы организма, поэтому борьба за выживание порождает множество стратегий бунта. Ни одна опухоль не состоит из одинаковых клеток, это всегда разношерстная толпа.
Все средства хороши, чтобы выделиться из толпы. Нам известно уже несколько способов, с помощью которых раковые клетки повышают свое разнообразие. Самый простой — накопление случайных мутаций. Посложнее — изменение количества хромосом. Среди опухолевых клеток часто встречаются аномалии хромосомного состава, это помогает клеткам увеличить или уменьшить число копий нужного гена. Совсем недавно ученые обнаружили связь между разнообразием хромосомного состава в опухоли и ее «злобностью», то есть вероятностью метастаза, рецидива и летального исхода. Известны случаи, когда клетки опухоли отнимали у здоровых клеток целые органеллы вместо своих поврежденных. И, наконец, две недели назад появились данные о том, что опухолевые клетки могут сливаться с макрофагами (иммунными клетками). Продуктом такого слияния становятся гибридные клетки, которые сохраняют способность размножаться и нечувствительность к блокаторам деления, а от макрофага заимствуют подвижность и защиту от других иммунных клеток. И возможно, этот перечень ухищрений опухолевых клеток далеко не полон.

Перепись опухолевого населения

Как мы уже писали выше, в опухолевом войске нет четкой иерархии, и каждая опухоль агрессивна по-своему. Однако некоторые подразделения с общими свойствами выделить все же можно:
• Раковые клетки (cancer cells), простые солдаты. Это общий термин, который можно использовать по отношению к любым клеткам опухоли. Между собой они не обязательно идентичны, но термин подразумевает, что никаких важных для исследователя свойств и умений у этих клеток нет.
• Циркулирующие раковые клетки (circulating cancer cells), разведчики. Это любые клетки опухоли, которые можно обнаружить в крови или лимфе. Сам факт их появления означает, что опухоль перешла к метастазированию, то есть активному расселению.
• Гибридные раковые клетки (hybrid cancer cells), работающие под прикрытием. Это те самые продукты слияния с иммунными клетками, которые мы уже упоминали. Их функции до конца не ясны, вероятно, они играют активную роль в метастазировании. По крайней мере, по сравнению с обычными циркулирующими клетками, их наличие в крови свидетельствует о более тяжелом состоянии здоровья пациента.
• Рассеянные раковые клетки (disseminated cancer cells), далекие аванпосты. Это собирательное обозначение для опухолевых клеток вне первичной опухоли и кровотока. Не все они, впрочем, активно размножаются и дают метастазы, некоторые могут находиться в покоящемся состоянии.
• Стволовые раковые клетки (cancer stem cells) — захватчики. Это клетки, которые малыми силами (достаточно сотни клеток) могут образовать новую опухоль в другом органе или даже в другом организме. Термин отсылает нас к стволовым клеткам взрослого организма, однако раковые стволовые клетки не имеют к ним формально никакого отношения. Они образуются уже из взрослых клеток, их функция — давать начало другим раковым клеткам. Однако раковые стволовые клетки не делятся постоянно и представляют собой скорее неприкосновенный запас.
• Спящие или латентные раковые клетки (dormant/latent cancer cells), резервные бойцы. Это покоящиеся клетки, у них замедлен обмен веществ и они активно не размножаются. Это позволяет им избежать воздействия лучевой терапии (которая бьет по делящимся клеткам) и химиотерапии (она атакует клетки, в которых активирована программа деления и заблокирована программа гибели). Именно спящие раковые клетки делают возможными рецидивы опухоли после ремиссии.
Вопросы, которые занимают сейчас ученых, — насколько «профессии» опухолевых клеток предопределены и могут ли раковые клетки менять специализацию? Как всегда бывает в такого рода вопросах, истина, скорее всего, где-то посередине. Например, определенные мутации могут заставить клетку постоянно размножаться, и тогда ей будет сложно перейти в покоящееся состояние — тут ее судьба предопределена, и сменить специализацию ей не удастся. В то же время, ниша (то есть микроокружение) может подавать клетке определенные сигналы, восприняв которые, клетка становится стволовой раковой. Это, конечно, плохие новости: потому что тогда борьба с опухолью становится еще сложнее, раз раковые клетки могут не только приобретать разнообразные свойства, но и менять профессию по сигналу.

Как разбудить зверя

Пока мы не придумали способов дотянуться до спящих раковых клеток, можно хотя бы попробовать понять, от чего они просыпаются, чтобы случайно их не разбудить. В отдельных экспериментах уже было установлено, что опухоль просыпается от того, что рядом что-то происходит. Местным аналогом «человека-соседа» может быть, например, прорастание новых сосудов или изменения в составе межклеточного вещества и даже психологический стресс. Кроме того, пробуждение как-то связано с воспалением — пациенты с повышенным уровнем провоспалительных белков в крови в среднем живут меньше.
Авторы сегодняшней статьи в Science смогли выстроить цепь взаимосвязей между воспалением и рецидивом. Они отталкивались от двух давно известных фактов: курение вызывает воспаление и оно же вызывает канцерогенез. Ученые заражали мышей клетками рака молочных желез, в которые был встроен ген люциферазы. По характерному свечению они выявили в легких одиночные спящие опухолевые клетки и установили за ними слежку. После этого они начали вызвать у мышей воспаление. В качестве контроля использовали липополисахарид, компонент клеточной стенки бактерий и классический индуктор воспаления. А из опытной группы мышей сделали курильщиков и обдували их табачным дымом в течение целых трех недель. В обоих случаях развивалось воспаление и появлялись новые опухоли.

А вот посредник между воспалением и пробуждением спящих раковых клеток оказался совсем неожиданным. Это нейтрофильные сети, или внеклеточные ловушки (neutrophil extracellular traps), — паутина из ДНК, которую иммунные клетки нейтрофилы выбрасывают наружу. У этих ловушек несколько функций: они, как ловчие сети, задерживают в себе патогенов, а на нитях закреплены бактерицидные белки, добивающие добычу. Оказалось, что эти самые разрушительные белки действуют на компоненты межклеточного вещества (белок ламинин), а они, в свою очередь, уже пробуждают клетки.
Результаты выглядят парадоксально: активация иммунного ответа, с одной стороны, должна губить раковые клетки, а с другой — способствует их пробуждению и размножению. Дело в том, что губительными оказываются механизмы приобретенного иммунитета, а пробуждающими — врожденного. То есть разные иммунные клетки оказывают диаметрально противоположные эффекты на рост опухоли. И постепенно становится понятно, что именно воспаление (а первые его этапы всегда обеспечивает врожденный иммунитет) в любом его проявлении, будь то курение, бактериальная инфекция или хронический стресс, активирует спящие раковые клетки. Поэтому пациентам в ремиссии, да и всем остальным для профилактики все-таки придется вести здоровый образ жизни, поменьше нервничать и не будить лихо, пока у него подавлены клеточный цикл и обмен веществ.